Cómo los virus falsos pueden ayudarnos a hacer las mejores vacunas posibles

Cómo los virus falsos pueden ayudarnos a hacer las mejores vacunas posibles

Hace aproximadamente 15 años, en una aparente broma, un par de caras sonrientes adornado la portada de Naturaleza, una de las revistas científicas preeminentes del mundo. Avancemos hasta hoy, y esas caras sonrientes pueden ser clave para salvarnos de la pandemia de Covid-19 u otros enemigos virales que acechan en nuestro futuro.

Las caras sonrientes fueron un ejemplo temprano de origami de ADN, un método de plegar ADN (el hardware biológico en el que está escrito el código de la vida) en máquinas biomoleculares. Estas nanoestructuras pueden hacer más que solo crear imágenes famosas bajo el microscopio. Cuando se pliegan en formas 3D que se asemejan a los virus naturales, se convierten en los caballos de Troya perfectos para entrenar de manera segura nuestro sistema inmunológico para que produzca anticuerpos que puedan atacar a la realidad.

Es decir, el origami de ADN puede ayudarnos a crear una nueva generación de vacunas de diseño altamente eficientes.

Este mes, en un papel publicado en Naturaleza nanotecnología, un equipo dirigido por el Dr. Darrell Irvine y el Dr. Mark Bathe del MIT describieron cómo construyeron sistemáticamente estructuras de ADN parecidas a virus para investigar las leyes del diseño de vacunas. Al recubrir las nanopartículas de origami de ADN con proteínas que normalmente salpican la superficie de los virus del VIH, el equipo descubrió cómo las proteínas virales, denominadas "antígenos", deberían organizarse para estimular mejor una respuesta inmune y, por lo tanto, hacer una vacuna más fuerte.

Es como averiguar dónde colocar los arándanos en un panecillo para obtener el mejor sabor. Pero en este caso el "muffin" es un 3D, Dado de 20 caras hecho de ADN sintético, y los arándanos son hebras sobresalientes con antígenos virales (las cosas que desencadenan el sistema inmune).

Aunque su enfoque inicial estaba en el VIH, el equipo está cambiando rápidamente al SARS-CoV-2, el virus que causa Covid-19.

"El origami de ADN ha ofrecido una visión crucial", dijo el equipo. "Las reglas de diseño generales que están comenzando a surgir de este trabajo deberían ser genéricamente aplicables a todos los antígenos y enfermedades", agregó. Irvine.

DN-Ori-¿Qué?

El ADN es extrañamente bipolar en el mundo biomédico.

Por un lado, es enormemente importante como el plan de vida. Por otro lado, es una molécula robusta y aburrida que no tiene actividad eléctrica, química u óptica. Claro, es genial para almacenamiento de datos compacto a largo plazo. ¿Pero todo lo demás? Aparentemente inepto.

Al menos, ese fue el consenso general, hasta que llegó el Dr. Nadrian Seeman. Seeman, profesor de química en la Universidad de Nueva York, se dio cuenta en la década de 1980 de que podía aprovechar la capacidad del ADN para autoensamblarse en nanoestructuras precisas y repetibles. Todo lo que necesitaba era una larga cadena bidimensional, natural o sintética, y la cadena debería doblarse automáticamente, de forma similar a cómo se pliega en la doble hélice dentro de nuestros cuerpos.

Esa chispa de conocimiento encendió el campo del origami de ADN. El origami, que lleva el nombre del arte tradicional japonés de doblar papel, "invoca la idea de comenzar con un objeto simple, un cuadrado de papel lleno de posibilidades, que podamos doblar en cualquier forma que queramos". dijo El Dr. Paul Rothemund de Caltech, que utiliza la tecnología para electrónica y fotónica a nanoescala.

Desde la idea revolucionaria de Seeman, los científicos han aprendido a construir nanomáquinas de ADN de una variedad deslumbrante. En lugar de plegar manualmente el ADN en formas complejas, los científicos pueden reunir secuencias planificadas de moléculas que desencadenan el autoensamblaje en las estructuras deseadas (como una cara sonriente o un dado de 20 lados). Estas estructuras "vivas" pueden cazar y capturar proteínas, por lo que entendemos cómo funcionan. También pueden administrar medicamentos o actuar como una "placa de circuito" biológica en la que las biomoléculas realizan cálculos tradicionales.

Sin embargo, de todas estas posibilidades, uno ha ganado especial prominencia: las nanopartículas de ADN plegadas que imitan núcleos virales en tamaño y forma. Estos núcleos se pueden puntear con cualquier antígeno para desencadenar una respuesta inmune.

Es decir, el código de la vida ahora se puede disfrazar como un enemigo viral completo para entrenar a los descendientes de proteínas de ese código. Whoa

Caballos de Troya de ADN

Los virus son mortales, pero biológicamente simples. En general, tienen solo dos componentes principales: uno, su código genético (cadenas de ADN o ARN) y dos, una capa de proteínas externas que ayudan al virus a invadir las células para replicarse. Imagine un cojín de alfiler, solo reemplace los alfileres con proteínas antigénicas y ya está allí.

Cómo Los virus interactúan con nuestro sistema inmune, sin embargo, es mucho más complicado. En general, los "pines" del antígeno llaman la atención de un tipo de célula inmunitaria llamada célula B, que desencadena la producción de anticuerpos. Liberados en todo el cuerpo, estos anticuerpos neutralizan el virus y nos protegen al resto de la infección. Por lo tanto, optimizar la interacción entre los "pines" del antígeno y las células B es fundamental para hacer vacunas que realmente funcionen.

Aquí es donde entra el origami de ADN.

En lugar de usar virus vivos o menos letales, podemos simular virus usando nanopartículas de ADN. En 2016, el laboratorio de Bathe desarrollado un algoritmo para construir consistentemente formas 3D virales a partir de ADN. Aún mejor, es posible diseñar anclajes de unión en estas formas básicas, lo que facilita jugar con diferentes estructuras virales y ver cómo esos cambios estructurales, a su vez, alteran nuestra respuesta de células B.

"La estructura del ADN es como un tablero de clavijas donde los antígenos se pueden unir en cualquier posición" dijo Bañarse. Otros investigadores han intentado usar proteínas o polímeros para imitar el núcleo viral antes, explicó el equipo, pero están limitados en la variedad de colocaciones de proteínas virales debido a las propiedades del material.

El origami de ADN, entonces, es una excelente manera de entender qué desencadena un fuerte ataque de anticuerpos.

Nuevas reglas para las vacunas

Como prueba de concepto, el equipo diseñó primero hebras de ADN que se plegaban a sí mismas en forma de un dado de 20 lados, también llamado icosaedro. D&D bromea a un lado, la forma y el tamaño de las nanopartículas imitaban perfectamente el tamaño de la mayoría de los virus. Anclas de fijación flotantes cortas surgieron de los dados, como los brazos de un pulpo, cada uno químicamente fusionado con una proteína antigénica.

Al cambiar la ubicación y la densidad de los anclajes en la nanopartícula de ADN, el equipo pudo probar sistemáticamente qué patrones de antígeno desencadenaron mejor las células B en la acción de escupir anticuerpos.

El equipo etiquetó primero la gp120, una proteína normalmente dispersa en una partícula de VIH, en los anclajes de las nanopartículas a varias densidades y distancias. Por lo tanto, crearon una variedad de partículas de pseudo-VIH, algunas menos potentes, otras muchísimo más. Según los autores, la estrategia tradicional de fabricación de vacunas es apilar la mayor cantidad posible de estas proteínas gp120 en un virus falso. Después de todo, cuantos más objetivos de proteínas para el sistema inmunitario, mejor será la respuesta de anticuerpos, ¿verdad?

Sorprendentemente, no. Algunos experimentos mostraron que más no siempre es mejor. El empaque de antígenos en toda la superficie de las nanopartículas de ADN no desencadenó la mejor respuesta. En cambio, cuando ampliaron la distancia entre los anclajes, la respuesta inmune aumentó.

Esto es probable porque nuestras células B inmunes necesitan algo de espacio para agarrar cada antígeno viral, explicaron los autores. Si están demasiado apretados, las células B simplemente no pueden apretarse.

Camino hacia el diseño racional de vacunas

Al agregar sus resultados, los autores presentaron un nuevo modelo para la activación óptima de las células B, es decir, los mejores tipos de virus falsos para estimular una respuesta de anticuerpos contra el VIH.

Por ejemplo, una partícula de origami de ADN necesita al menos cinco o más proteínas antigénicas en su superficie, pero los antígenos también necesitan un poco de separación. Y es beneficioso usar anclajes rígidos, en lugar de disquetes, para unir antígenos a la nanopartícula.

El estudio utilizó el VIH como ejemplo, pero el sistema está listo para examinar a otro enemigo: SARS-CoV-2.

"Nuestra tecnología de plataforma le permite intercambiar fácilmente diferentes antígenos y péptidos de subunidades de diferentes tipos de virus para probar si pueden ser potencialmente funcionales como vacunas", dijo Bathe.

A medida que los casos positivos vuelven a aumentar en el sur y suroeste de los Estados Unidos, el equipo está cambiando rápidamente sus nanomáquinas de ADN para imitar el nuevo coronavirus, con la esperanza de informar un mejor diseño de la vacuna. El origami de ADN, como su homónimo, ahora está viviendo una de sus infinitas posibilidades.

Credito de imagen: Colin Behrens / / Pixabay

Deja un comentario